朱冰课题组在线发表题为“Recognition of H3K9 methylation by GLP is required for efficient 亚游集团平台establishment of H3K9 methylation, rapid target gene repression and mouse viability”的研究论文

by admin on 2019年12月30日

发展是人类社会永恒的主题,是人类社会进步的基础,也是中国特色社会主义事业不断前进的根本前提。党的十九大报告指出,必须坚持以人民为中心的发展思想,不断促进人的全面发展、全体人民共同富裕。深入理解和切实践行以人民为中心的发展思想,对于准确把握和全面贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想,推动我国经济社会持续健康发展,如期实现“两个一百年”奋斗目标,都具有重要意义。

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2015年1月30日,朱冰课题组在《Genesand
Development》杂志在线发表题为“Recognition of H3K9methylation by GLP is
required for efficient establishment of H3K9 methylation,rapid target
gene repression and mouse
viability”的研究论文。该研究报道了一种新的组蛋白甲基转移酶GLP的激活机制,以及该机制在体内的功能。

在“两个一百年”奋斗目标交汇之际,党的十九大就决胜全面建成小康社会作出部署,明确了从2020年到本世纪中叶分两个阶段全面建设社会主义现代化国家的新的奋斗目标。所谓“两个阶段”,即:从二〇二〇年到二〇三五年,在全面建成小康社会的基础上,再奋斗十五年,基本实现社会主义现代化;从二〇三五年到本世纪中叶,在基本实现现代化的基础上,再奋斗十五年,把我国建成富强民主文明和谐美丽的社会主义现代化强国。

以人民为中心的发展思想是坚持人民主体地位这一根本原则在发展理论上的创造性运用,是对中国特色社会主义建设过程中经济社会发展的根本目的、动力、趋向等问题的科学回答。以人民为中心的发展思想内涵十分丰富。第一,发展为了人民,这是对发展目的问题的回答。发展为了人民,就是把增进人民福祉、提高人民生活水平和质量、促进人的全面发展作为根本出发点和落脚点,就是把实现好、维护好、发展好最广大人民根本利益作为发展的根本目的。第二,发展依靠人民,这是在发展动力问题上的主张。发展依靠人民,就是把人民作为发展的力量源泉,充分尊重人民主体地位,充分尊重人民所表达的意愿、所创造的经验、所拥有的权利、所发挥的作用,充分尊重人民群众首创精神。自觉拜人民为师,向能者求教、向智者问策,不断从人民群众中汲取智慧和力量。第三,发展成果由人民共享,这是对发展趋向问题的阐释。发展成果由人民共享,就是使发展的成果惠及全体人民,逐步实现共同富裕。

2015年2月9日,董梦秋课题组与中科院计算所pFind研究团队合作在《Nature
Methods》在线发表了题为“Mapping Native Disulfide Bonds ata Proteome
Scale”的研究论文(doi:10.1038/nmeth.3283)。该文章报道了两套分别适用于简单和复杂样品的高效鉴定蛋白二硫键的质谱方法。

朱冰课题组此前的研究发现组蛋白修饰的继承不是通过在单核小体水平进行修饰的拷贝,但不清楚组蛋白修饰是否可以通过拷贝的方式向相邻核小体蔓延。此外,朱冰课题组先前的研究发现H3K9二甲基化是细胞周期中建立最快的组蛋白修饰,GLP和G9a是哺乳动物细胞内主要的组蛋白H3K9二甲基化酶。此前有报道表明,GLP、G9a具有Ankyrin结构域,该结构域可以结合它们的催化产物H3K9me1和H3K9me2。这一特点带来了一种有趣的可能性:GLP、G9a是否可以通过结合其催化产物,进而催化相邻核小体上的甲基化反应?这种复制-粘贴组蛋白修饰的能力如果存在,可能为组蛋白H3K9甲基化修饰的继承或建立提供机制性解释。

一个个时间节点,勾勒出奋进的坐标,设定了前行的节奏。这是新时代中国特色社会主义发展的战略安排,这样的战略安排既实事求是,又面向未来,鼓舞人心,催人奋进。

以人民为中心的发展思想体现了对共产党执政规律、社会主义建设规律、人类社会发展规律的深刻认识和自觉运用。

蛋白质鉴定和结构功能分析是现代生物学研究中的必要环节,而质谱已成为这一环节的支撑技术。很多定位到细胞表面或分泌到胞外的蛋白质都有二硫键,例如免疫系统产生的抗体、各类生长因子、内分泌系统产生的肽激素如胰岛素,以及这些生长因子或激素的受体。因为二硫键的正确形成对于这些蛋白质的稳定性和活性至关重要,而且很多蛋白质药物以及生物制药的靶蛋白都有这些属性,所以二硫键配对状态的精确解析对于它们的结构功能研究和相关药物的研发、质控有重要价值。但是,以往的蛋白质二硫键定位方法,例如点突变、分步还原加差异烷基化处理、依赖手工解谱的质谱方法等等,不仅繁琐耗时,灵敏度低,而且仅适用于单个纯化蛋白。

该研究发现,GLP的活性可以被相邻核小体上H3K9的单甲基化修饰激活,而G9a的活性可以被相邻核小体上H3K9的二甲基化修饰激活。并且这种激活依赖于GLP、G9a的Ankyrin结构域对
H3K9甲基化的识别。当Ankyrin结构域中参与H3K9me1/2结合的氨基酸突变之后,该激活活性不再存在。通过基因敲入,在GLP、G9a的Ankyrin结构域引入同样的氨基酸突变后,H3K9甲基化结合能力丧失的GLP突变体小鼠出现了胚胎发育迟缓、头骨骨化迟缓以及出生后致死的表型。

回溯历史——

创造性运用唯物史观。唯物史观认为,人民群众是历史的真正主人,是社会物质、精神财富的创造者和社会变革的决定力量。以人民为中心的发展思想把唯物史观运用于观察当代中国的发展形势、破解当代中国的发展难题,对当代中国发展的目的、动力和趋向进行思考,得出发展为了人民、发展依靠人民、发展成果由人民共享的结论。

在这篇论文中,作者开发了可以从复杂样品中精确解析蛋白质二硫键结构的高通量质谱方法,包括克服蛋白质二硫键体外交换、保持其天然结构的样品制备方法,二硫键交联肽段的最优质谱分析方法,以及配套的二硫键鉴定软件pLink-SS。其中,pLink-SS是作者在之前的合作成果pLink软件
(Yang B. et al., Nature
Methods,2012)的基础上开发的。pLink用于鉴定化学交联肽段,在蛋白质复合体的组装和蛋白质相互作用的界面的研究中发挥着越来越多的作用。针对二硫键的鉴定问题,作者利用合成多肽构建了上千对二硫键交联肽段,通过由此产生的标准数据集修改、优化pLink,开发出了pLink-SS。采用这套完整的二硫键分析流程,作者正确解析了一个单克隆抗体的全部11对二硫键,包括位于轻、重链可变区,事先不确知位点的两对二硫键,以及十个标准蛋白混合物中所含有的全部74对二硫键。另外,作者还从大肠杆菌的膜周质组分,A549人源肺腺癌肺泡上皮细胞的全细胞裂解液,以及人脐静脉内皮细胞
的分泌蛋白中分别鉴定到了199,334和568对二硫键。这是目前最大规模的蛋白质二硫键组学研究。为了验证结果的可靠性,作者重组表达了八个新发现的含有二硫键的大肠杆菌蛋白,用不同的质谱方法在蛋白和肽段水平验证了这八个蛋白的全部9对二硫键,其中包括细菌群体感应信号分子AI-2的合成酶LuxS上的一对分子间二硫键。最后,作者将二硫键组学分析和半定量质谱方法结合起来,寻找革兰氏阴性菌中催化蛋白质二硫键形成的酶DsbA的底物,验证了14个有文献报到的DsbA的底物,并发现了30个新的DsbA的底物。从上述组学研究结果中,作者发现了不少对氧化还原状态敏感的、有调节功能的蛋白质二硫键。

该研究发现H3K9甲基化结合能力丧失的GLP突变体不影响稳态情况下细胞内的H3K9甲基化水平,表明该能力与H3K9甲基化的继承性无关。然而,在胚胎干细胞分化过程中,如果GLP丧失了H3K9甲基化的结合能力,就导致大量的基因无法正常建立H3K9二甲基化修饰,进而导致其表达不能正确下调。这些基因包括了重要的干细胞多能性基因Oct4,
Nanog和Fgf4等。

我国的现代化进程是循序渐进的

生动诠释党的根本宗旨。党的根本宗旨是全心全意为人民服务。这一根本宗旨决定了党是最广大人民根本利益的忠实代表者和坚定维护者,党的一切工作都必须以最广大人民根本利益为最高标准。以人民为中心的发展思想既是党的根本宗旨的必然要求,也是党的根本宗旨的深刻体现。坚持党的根本宗旨,就要做到不断为广大人民谋利益、使发展成果更多更公平惠及全体人民。

董梦秋课题组的博士生卢珊、中科院计算所的博士生樊胜博以及董梦秋实验室以前的博士生杨兵为本文共同第一作者。其他作者还包括董梦秋实验室的李玉欣、张美俊,中科院计算所的孟佳明、邬龙、张昆、孙瑞祥博士和贺思敏博士,北京大学的罗金才博士和学生李品,以及中科院数学所的付岩博士。董梦秋和贺思敏为共同通讯作者。这项研究得到了科技部国家重大科学仪器设备开发专项、973项目、国家自然科学基金和北京市政府的资助。

这些发现揭示了一种新的组蛋白修饰建立机制:组蛋白甲基转移酶GLP结合H3K9甲基化修饰并被激活,从而在细胞分化过程中,在应该沉默的基因上迅速建立H3K9二甲基化修饰,并抑制其表达。

现代化,是人类社会从传统农业社会向现代工业社会的转变,是人类历史上最剧烈、最深远也是不可避免的社会变革,始终推进着人类文明的不断跃迁。近代以来,中华民族无数仁人志士将国家现代化作为孜孜以求的理想和目标,并进行了艰苦探索。然而,一个积弱积贫、山河破碎、未取得独立和解放的国度,是不可能实现现代化的。

丰富和发展中国特色社会主义理论体系。坚持以人民为中心的发展思想,就是要从人民群众的根本利益出发谋发展、促发展,不断满足人民群众日益增长的美好生活需要,努力促进人的全面发展。以人民为中心的发展思想不仅从一个方面科学回答了实现什么样的发展、怎样发展的基本问题,而且明确回答了发展为了谁、发展依靠谁、发展成果由谁享有的问题,是对中国特色社会主义理论体系的丰富和发展。

朱冰课题组博士生刘楠、中科院生物物理研究所张珠强博士、吉林大学吴慧博士为本文共同第一作者。该论文的其他作者还包括高绍荣课题组的蒋永华博士、朱冰课题组的熊俊博士、博士生赵作栋、周效华、郑泳,以及北京生命科学研究所质谱中心的陈涉博士和李红,测序中心的蔡涛博士和李佳,以及同济大学高绍荣博士。该研究由国家自然科学基金,科技部973项目,中科院先导项目及美国HHMI国际青年科学家项目资助。

新中国成立以来,我们党执政兴国有一条重要经验,那就是:在不同历史阶段,根据国际国内形势和我国发展条件,提出相应战略目标引领事业发展——

正如习近平同志所说:“人民对美好生活的向往,就是我们的奋斗目标。”发展为了人民、发展依靠人民、发展成果由人民共享,归根到底是要让人民群众有更多获得感。坚持以人民为中心的发展思想,就要贯彻新发展理念,全面深化改革,创造更多物质财富和精神财富,提供更多优质生态产品,不断满足人民日益增长的美好生活需要。

20世纪50年代—60年代,党提出争取到20世纪末实现“四个现代化”;1982年,党的十二大提出建设有中国特色的社会主义,并确定“两步走”的战略目标;1987年,我们党在十三大上提出了“三步走”的发展战略;1997年,我们党又在十五大上提出“两个一百年”奋斗目标……

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